Mathematische Modellierung von Lymphozyten-vermittelten Immunantworten

The adaptive immune response is crucial for defence of organisms against infections. There are two main cell populations of the adaptive immune system, T and B lymphocytes, bearing specific receptors which allow to recognise infection and cancer antigens. Although these cells may play a beneficial role in viral or bacterial infection, in some cases, like autoimmune diseases or organ transplantation, T and B cell responses are undesired. Chronic graft rejection is associated with the production of donor-specific antibodies by B cells, and is the main reason for late graft failure. Immune cell clusters called tertiary lymphoid organs (TLOs), which develop at chronic inflammation sites, are shown to be related to graft rejection in mice. The stability of these clusters depends on the interactions of lymphocytes with stromal cells via chemokine and cell surface proteins, which is modelled in chapter 3. In addition, I implemented a 3D agent-based off-lattice model, which allows to describe cell migration, chemokine diffusion and receptor internalisation dynamics. I show that chemokine degradation by proteolysis does not influ- ence its concentration in the vicinity of a secreting cell. In addition, I study how consumption of the chemokine may change its gradient or even invert it at certain model parameters. In chapter 4, I model interaction of germinal centres (GCs). GCs are organized clusters of immune and stromal cells in secondary and tertiary lymphoid tissue, which are responsible for the generation of B cell clones producing high affinity antibodies. Injected antibodies are shown to mask antigen which is presented to B cells in GCs. It motivates to consider GCs as a system of agents interacting via antibodies. Simulation of a system of interacting GCs suggested the possibility for early GCs to suppress development of the later ones. I hope to provoke new experiments in order to investigate influence of antibodies on the GC reaction course, which might find an application in different clinical conditions. Besides antibody responses, a cytotoxic T cell (CTL) activity might also find application in clinics. In chapter 5, I estimated killing rates for CTLs in different experimental set-ups. Using the data from in vivo microscopy about target cell fate depending on the contacts with CTLs I show that previous contacts dramatically increase the probability of target cells to die. This kind of modelling may be used for optimization of T cell-based therapies.Die adaptive Immunantwort ist essentiell für die Verteidigung des Organismus gegen Infektionen. Es gibt zwei wesentliche Zellpopulationen des adaptiven Immunsystems, die T- und B-Lymphozyten, welche spezifische Rezeptoren tragen, die ihnen erlauben, Antigene in Infektionen und Krebs zu erkennen. Obwohl diese Zellen bei Infektionskrankheiten hilfreich sind, ist der Immunantwort unter bestimmten Bedingungen unerwünscht. Chronische Transplantatabstoßung geht mit der Produktion spezifischer Antikörper gegen das Spendergewebe einher und ist der Haupgrund für spätes Transplantatatversagen. Verbünde von Immunzellen, genannt tertiäre lymphoide Organe (TLO), die sich an chronischen Entzündungsherden bilden, stehen mit der Transplantatabstoßung in Mäusen im Zusammenhang. Ihre Stabilität hängt von über Chemokine und Oberflächenproteine vermittelten Interaktionen ab, die in Kapitel 3 modelliert werden. Ich zeige hier, dass die Degradation von Chemokin durch Proteolyse dessen Konzentration in der Umgebung einer chemokinproduzierenden Zelle nicht beeinflusst. Weiterhin untersuche ich, wie der Verbrauch von Chemokin dessen Gradienten unter bestimmten Modellparametern verändern oder sogar umkehren kann. In Kapitel 4 modelliere ich Interaktionen zwischen Keimzentren (GC). GC sind organisierte Verbünde von Immun- und Stromazellen in lymphoiden Gewebe, die für die Bildung von B-Zell-Klonen verantwortlich sind, die hochaffine Antikörper produzieren. Es konnte nachgewiesen werden, dass injizierte Antikörper das im GC den B-Zellen präsentierte Antigen bedecken. Dies legt nahe, GC als ein System von interagierenden Akteuren zu betrachten. Simulationen eines Systems interagierender GC weisen darauf hin, dass früh gebildete GC sich später bildende GC unterdrücken könnten. Neben der Antikörperantwort kann auch die Aktivität cytotoxischer T-Zellen (CTL) für die klinische Anwendung relevant sein. In Kapitel 5 schätze ich die Rate ab, mit der CTL in verschiedenen Experimenten Zellen eliminieren. Anhand von mittels in vivo-Mikroskopie generierten Daten zur weiteren Entwicklung von Zellen abhängig von der Zahl der Kontakte mit CTL weise ich nach, dass ein früherer Kontakt mit CTL die Wahrscheinlichkeit für eine Zelle massiv erhöht, bei einem erneuten CTL-Kontakt zu sterben. Dieser Modellierungsansatz könnte für die Optimierung von auf T-Zellen basierten Therapien genutzt werden